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Jan 09, 2024

体の器官に損傷を与えるALやATTRなどのアミロイドーシス疾患の治療

Crediti: William Lewis, Professore Emerito, Emory University School of Medicine, Atlanta

クレジット: ウィリアム・ルイス、アトランタ、エモリー大学医学部名誉教授

コンゴレッドと呼ばれる色素で処理された心臓組織の顕微鏡サンプルには、アップルグリーンのアミロイドタンパク質の沈着が見られます。 アミロイド疾患が脳以外の組織に影響を与えるという医学的な認識が高まっています。

アミロイド斑は脳以外の体の器官にも蓄積することがあります。 その結果生じる疾患、AL アミロイドーシス、ATTR アミロイドーシスなどは、多くの苦しみを引き起こします。

アンバー・ダンス著 2023年5月4日

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1995年にフィラデルフィアでの結婚式で倒れたとき、イザベル・ルサダさんは30代前半だった。ロンドンの建築家である彼女は、指のチクチク感、足首の腫れ、肝臓の肥大による腹部の膨満など、10年にわたり謎の症状に悩まされていた。 彼女が最初に診察した医師らは、彼女が慢性疲労症候群であるか、パーティーや飲みすぎではないかと示唆した。

しかし、心臓専門医である彼女の新しい義理の弟は、何か別のことが起こっているに違いないと感じた。 新たな一連の医師の診察により、最終的には適切な診断が下された。すなわち、奇形のタンパク質がロサダの血流と臓器内で凝集していたというものだった。 それらの巨大なタンパク質の塊はアミロイドと呼ばれ、診断はアミロイドーシスでした。

アルツハイマー病やパーキンソン病など、脳に影響を与えるアミロイド疾患は、医療専門家や報道機関から最も大きな注目を集めています。 対照的に、体の他の部分に影響を与えるアミロイド疾患はあまり馴染みがなく、めったに診断されない症状である、とボストン大学チョバニアン・アヴェディシアン医科大学院の生化学者ギャレス・モーガン氏は言う。 医師は、特に初期段階では、それらを認識して区別するのに苦労することがあります。

治療の選択肢も限られており、現在マサチューセッツ州ニュートンにある非営利アミロイドーシス研究コンソーシアムの最高経営責任者（CEO）を務めるロウサダ氏は、幹細胞移植のおかげで幸運にも命を取り留めたが、この移植はアミロイドーシス患者の多くにとってあまりにも過酷で不向きなものだった。

過去 5 年間でいくつかの新薬が登場しましたが、これらは「真の変革をもたらした」とロサダ氏は言います。 しかし、これらの治療法は、新たな有害なアミロイドの形成を阻止することはできますが、すでに蓄積されているアミロイドを溶解することはできません。 体にはそうするための自然なプロセスがありますが、特に高齢者の場合、これらは遅すぎて、何年にもわたって蓄積されたアミロイドを除去できないことがよくあります。 そのため、患者は依然として臓器のアミロイド詰まりに悩まされており、たとえ以前よりも長く生き残ったとしても、依然としてアミロイドーシスで死亡する人がいます。

科学者たちは、患者自身の免疫細胞が急襲して残留アミロイドを破壊するのを助ける可能性のあるものを含む、より新しい治療法の研究に取り組んでいます。

アミロイド構造は、ひどく間違った状態にある天然の体のタンパク質です。 タンパク質の形成が正常に進むと、アミノ酸鎖は正確な折り紙のように曲がり、折り畳まれ、最終的な機能的な形状が形成されます。 しかし、遺伝的エラーや老化により、タンパク質が別の不適切な形状を採用し、粘着部分が露出することがあります。 誤って折りたたまれたタンパク質は凝集して小さな凝集体になり、次にフィブリルと呼ばれるより大きな鎖になり、最終的にはアミロイドと呼ばれる巨大な長方形の構造になります。 アミロイドは、一般的に邪魔をするだけで細胞の働きを台無しにする可能性がありますが、特定の他の分子と相互作用して直接毒性効果を生み出すこともあります。

アミロイドを形成する傾向のあるヒトタンパク質は数十種類あり、科学者たちは定期的にリストにさらに追加している、とイタリアのフィレンツェ大学の生化学者であるファブリツィオ・キティ氏は言う。彼は年次学術雑誌で疾患におけるミスフォールドタンパク質に関する論文を共著者である。生化学の復習。 体には、これらの誤って折りたたまれたタンパク質を特定して処理する方法がありますが、年齢とともにこれらの防御機能が弱まる傾向があるため、アミロイド疾患が高齢者を襲うことがよくあります。

タンパク質が誤って折りたたまれると、凝集体、原線維、そして最終的には大きなアミロイドの塊を形成しやすくなることがあります。

より一般的な脳以外のアミロイド疾患の 1 つは、トランスサイレチン アミロイドーシス (略して ATTR) です。 これは、トランスサイレチンと呼ばれるタンパク質がミスフォールドするときに発生します。 トランスサイレチンの通常の仕事は、血液中の甲状腺ホルモンとビタミン A を体のさまざまな部分に運ぶことです。 アミロイドを形成する場合、異常なタンパク質がどこに着地するかによって結果が異なります。 アミロイドは末梢神経において、四肢のうずきやしびれなどの症状を引き起こします。 より一般的には、アミロイドは心臓で形成され、異常な心拍リズムや息切れなどの心筋症の症状を引き起こします。

米国では毎年最大 7,000 人が新たに ATTR 心筋症と診断されています。 モーガン氏によると、症状が現れずに心臓にこのアミロイドの一部を持っている人がさらに多くなる可能性があるという。 ATTR 心筋症は、医師が現在認識しているよりもはるかに多くの心臓病の原因となっている可能性があります。

アミロイドは完全に正常なトランスサイレチンから形成されます。 しかし、遺伝的変異によってトランスサイレチンタンパク質が特にミスフォールドしやすくなった場合、この疾患の別の遺伝型が発生します。 ロサダさんの結婚式後、医師らが最初に疑ったのはこの形態だった。 遺伝性ATTRはポルトガル系の人に発生する可能性があり、医師はLousadaさんの姓がポルトガル人であることに気づいた。

医師たちは肝生検を実施し、アミロイドを特定するために特殊な染色を使用しましたが、さらなる研究により、ATTR が答えではないことが示されました。 ロサダさんの腎臓、肝臓、脾臓、心臓には、抗体タンパク質の一部から作られた別の種類のアミロイドがぎっしりと詰まっていることが判明した。

私たちの体は、数え切れないほどの外国の脅威から身を守るために、非常に多様な抗体を生成しています。 しかし、場合によっては、1 つの免疫細胞が狂ったように自己コピーを開始し、たった 1 種類の抗体を大量に排出することがあります。 おそらく50歳以上の人のうち1パーセントは問題なくこの症状を抱えているとモーガン氏は言う。 しかし、これらの免疫細胞がさらなる欠陥を蓄積すると、骨髄を乗っ取り、多発性骨髄腫と呼ばれる一種の血液がんになる可能性があります。 または、過剰に産生された抗体の軽鎖と呼ばれる抗体の一部に誤って折りたたまれたセグメントが含まれている場合、結果として軽鎖アミロイドーシス (AL) が発生します。

AL アミロイドーシスは、一般に腎臓または心臓の損傷を含むさまざまな症状を引き起こします。 後の段階では、舌がアミロイドで腫れたり、目の周りの血管が損傷したりすることがあります。 「まるで常に黒い目をしているようなものです」とモーガンは言う。 AL は非脳アミロイドーシスのもう 1 つの最も一般的な形態ですが、米国で診断されるのは年間最大 3,200 件のみです。

ロサダさんの AL 診断は数十年前に行われ、彼女は幸運でした。最終的には治療法が効果を発揮しましたが、すぐには効果がありませんでした。 医師たちは最初に化学療法を試みたが、彼女の病気は悪化の一途をたどり、ロンドンの医師らは彼女を余命数カ月と推定してホスピスケアに退院させた。

義理の兄が再び助けに来て、AL患者向けに幹細胞移植（多発性骨髄腫の治療法）を行っているボストンの病院に彼女をつないでくれた。 このアイデアは、免疫細胞が発生する骨髄を一掃し、ドナーからの新しい骨髄と置き換えるというものでした。 これにより、問題の軽鎖タンパク質を吐き出していた細胞が排除されるはずです。

ロサダさんは治療を受けたが、数か月の入院が必要となり、完全に回復するまでには何年もかかった。

イザベル・ロウサダ、アミロイドーシス生存者、アミロイドーシス研究コンソーシアムの創設者。

クレジット: アミロイドーシス研究コンソーシアム、ARCI.ORG

AL と同様に、ATTR の治療選択肢もこれまでは限られており、困難でした。 ほとんどのトランスサイレチンは肝臓で作られるため、肝移植は遺伝性の一部の人を助けることができます。 しかし、その場合、患者は新しい肝臓を拒絶しないように、一生免疫抑制剤を服用することになる。

もっと多くの選択肢が切実に必要とされており、何年も前、ロサダさんが病気になるずっと前に、研究者たちはこの問題に取り組んでいた。

1989 年以来、化学神経生物学者ジェフリー ケリーは ATTR に対する治療薬の開発を目指していました。 現在、カリフォルニア州ラホーヤのスクリップス研究所に勤めているケリーは、正常なトランスサイレチンが結合した4つの個別のタンパク質で構成されており、この形では誤って折りたたまれたり、アミロイドを形成したりできないことを知っていた。 彼は、小さな分子を使って 4 つのトランスサイレチン分子を適切な形状に固定できれば、タンパク質が新たに損傷を与えるタンパク質を獲得するのを阻止できるだろうと推論しました。

ケリーのチームは、数回の研究と10年以上にわたって、試験管内で約1000の潜在的な分子をテストし、トランスサイレチンを安定化する能力を調べた。 アミロイドが形成されると、紫色光や近紫外光では溶液が曇ったり不透明になったりするため、科学者たちは薬剤がアミロイドの生成をいつ阻害するかを測定できるようになりました。 これらの候補薬を化学的に微調整した結果、彼らはタファミジスと呼ばれる分子に落ち着きました。

ケリーはこの薬を開発するためにFoldRxという会社を共同設立した。 ファイザーは2010年にFoldRxを買収した。国際治験では、研究者らはかつてルサダ医師が疑ったトランスサイレチン変異による多発神経障害を患った128人を対象に研究を行った。 この薬は症状の悪化の速度を遅らせた。 神経障害のある人々に焦点を当てたこの研究は 2012 年に発表され、いくつかの国でタファミジスの承認につながりました。 ATTRが原因の心臓病を患う441人の患者を対象とした2回目の試験では、この薬が心血管関連の入院と死亡を減らし、生活の質の低下を遅らせることが示され、2019年の米国食品医薬品局のATTR心筋症に対する承認につながった。

ケリーによれば、現在、世界中で約 30,000 人がタファミジスを服用しているという。 しかし、ATTR の診断がもっと簡単になれば、さらに多くの人が恩恵を受ける可能性があると同氏は考えています。

他の研究者は、異なるアプローチを使用して薬を開発しています。 たとえば、タファミジスはトランスサイレチンを安定化しますが、他の科学者はタンパク質自体を除去することを決定しました。 マサチューセッツ州ケンブリッジにあるインテルリア・セラピューティクス社の首席医事責任者である内科医のデビッド・レブウォール氏は、トランスサイレチンの輸送の役割を担うタンパク質が他にも存在するため、それが可能であると述べている。 同社は遺伝子治療の一種を利用して、ATTR患者の肝臓にあるトランスサイレチン遺伝子を不活性化している。

遺伝性ATTR多発神経障害を持つ15人を対象とした初期試験では、治療は安全で、最高用量で血中に存在するトランスサイレチンの量を平均93パーセント削減した。 インテルリアは、2023年末までにATTR心筋症患者を対象とした大規模な治験を開始したいと考えている。成功すれば、インテルリアの治療法は、過去5年間に発売された他の3つの抗トランスサイレチン遺伝子治療法、イノテルセン、パチシラン、ヴトリシラン。 これらの薬は、インテルリアの戦略のように遺伝子自体を不活性化することなく、トランスサイレチンの生成をブロックする小さな核酸の断片を使用する。

米国食品医薬品局は過去5年間に非脳アミロイド疾患に対して5つの新薬を承認した。

ALアミロイドーシスの治療法も研究されています。 2021年、FDAは多発性骨髄腫から借用した別の薬剤、特にALに対するダラツムマブを含む治療法を承認した。 病気の背後にある分子と同様、この治療法も抗体ですが、まったく異なるものです。 ダラツムマブ抗体は、軽鎖を大量生産している問題の免疫細胞にくっつきます。 これは、問題のある細胞を破壊するために免疫系の他の部分を呼び出す標識として機能します。 彼らがいなくなると、問題のAL抗体を吐き出すことはできなくなります。

そしてケリー氏は、タンパク質安定化に関する以前の成功に触発されて、タファミジス戦略をALに適用したいと考えている。 彼と彼の研究室で働いていたモーガンは、抗体の軽鎖が誤って折り畳まれないように、抗体の軽鎖を適切な形に固定する小分子を探している。 モーガン氏によれば、これはトランスサイレチンの場合よりも困難です。なぜなら、AL 患者はそれぞれ、病気の背後に異なる軽鎖を持っているからです。 彼らは、それらすべてを安定化する分子を必要としています。

650,000 を超える小分子をスクリーニングした後、モーガンとケリーはいくつかの候補を見つけました。 生化学的検査と分子構造の研究に基づいて、彼らはこれらの潜在的な薬物が軽鎖の任意のペアの間の空間に滑り込み、それらを適切な形状に保つと考えています。 チームは、これをさらに効果的に行う分子を作るために、さらに化学を行った。 次のステップは、モーガンの研究室で患者の血液サンプルでこれらの薬剤候補をテストし、ALを患っていることが知られている人々から採取した軽鎖タンパク質を安定化できるかどうかを確認することになる。 ケリーは、この薬を市場に出すために別の会社、プロテゴを共同設立しました。 (ケリーはアミロイドーシス研究コンソーシアムの科学諮問委員会のメンバーでもあります。)

これらの新薬はアミロイドの形成を阻止しますが、進行中の症状を引き起こす可能性がある患者の体内にすでに存在するアミロイドにどの程度効果があるかを言うのは困難です。

患者は依然として臓器のアミロイド詰まりに悩まされており、たとえ以前よりも長く生き残ったとしても、依然としてアミロイドーシスで死亡する人もいます。

科学者たちは、時間の経過とともに、少なくとも若い人の免疫システムがこの残留タンパク質のゴミを特定して除去できるようになるのではないかと考えています。 しかし、一部の研究者は、免疫細胞を特定の形態のアミロイド、さらにはあらゆる形態のアミロイドに誘引する抗体を開発するなど、アミロイドの直接除去を促進する方法に取り組んでいます。 このような汎アミロイド抗体は、理論的には、ATTR または AL の患者だけでなく、他のアミロイド疾患の患者にも有益であると考えられます。 アルツハイマー病に対する新しい抗体薬であるレカネマブがすでに存在しており、これはアルツハイマー病に関連するアミロイドを特定し、その量を減少させると考えられています。

そして、Annual Review of Biochemistry でタンパク質維持の病気について共同執筆したケリー氏は、オートファジーと呼ばれる自然のプロセスを活性化することに興味を持っています。 このプロセスは、体の細胞に危険なもの、損傷したもの、または単に役に立たなくなったものが含まれている場合に使用されます。 彼らは生ゴミをリソソームと呼ばれる酸性の袋に流し込み、そこで破壊します。

たとえば、免疫細胞はオートファジーを利用して、取り込んだゴミを破壊します。これはおそらく、免疫系が活発な若者が残留アミロイドを除去する方法です。 しかし、ケリー氏は、高齢者ではこれらのオートファジー機構の一部が休止状態になっており、オートファジーの欠陥が神経性アミロイド疾患と関連しているのではないかと疑っている。

ケリー氏は、アミロイドーシスを患う高齢者のオートファジーを増強することで、老化した免疫細胞がゴミを適切に除去できるようになるのではないかと期待している。 おそらく、これは脳や体内のあらゆる形態のアミロイドに作用するでしょう。

オートファジーを促進する分子を見つけるために、研究チームはまず94万個の小分子をテストして、オートファジーやその他の分解方法の自然な標的である実験用シャーレ内で増殖する細胞内の脂肪滴の破壊を促進する分子を特定することから始めた。 次に、オートファジーの成功を測定するために消化される際に緑色に光るタンパク質片が消失することを利用して、勝者をより具体的にオートファジーの活性化についてテストしました。 プレプリントで報告されているように、1つの有望な候補は、2つのよく知られたアミロイドのいずれかを作る培養細胞内のアミロイドの量を減少させた。アルツハイマー病に関連するタウタンパク質アミロイド、または「狂牛病」として知られるものに関連するアミロイドタンパク質である。病気。 研究者らは臨床試験を開始する前に、現時点ではCCT020312と呼ばれるこの薬のメカニズムを解明する必要がある。

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アミロイドーシスの分野は、過去 30 年以上にわたって大きな進歩を遂げてきました。 「たくさんのことが起こったので、この空間にいるのは本当に素晴らしい時間です」とモーガンは言う。 同氏は、治療法がいくつかのアプローチを組み合わせて行われる日が来ることを思い描いている。ダラツムマブや遺伝子治療のように、問題のタンパク質の生成を停止する。 タファミジスのように、まだ作られているタンパク質を安定化させる。 免疫システムのアプローチが目的としているように、残留アミロイドを除去します。

おそらく時間の経過とともに、より多くのアミロイドーシス患者がロサダのような驚くべき結果を得るだろうが、移植よりもはるかに負担の少ない治療で済むだろう。 診断から 27 年が経ち、彼女は完全に回復しましたが、軽鎖が体内に再び蓄積しているかどうかを確認するために、今でも定期的に血液検査を受けています。 彼女は夫とともに 3 人の子供を育てながら米国に移住し、アミロイドーシス研究の活動家になっています。

「この経験を経て、自分には建築よりも意味と影響力のある何かができると強く感じました」と彼女は言います。 「あらゆる意味で、それは私の人生の軌道を変えました。」

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Amber Dance は、ロサンゼルスを拠点とする Knowable Magazine の寄稿者です。

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タンパク質が機能するには、特定の三次元形状に折り畳む必要があります。 他の形状になると、アルツハイマー病やパーキンソン病などの病気が発生する可能性があります。

アミロイド疾患は、特定のタンパク質が形状を変化させて大きな構造の形成を引き起こすときに生じる疾患です。 異常なタンパク質は特定の場所に沈着したり、体全体に存在したりすることがあります。

多くのタンパク質がアミロイドを形成して病気を引き起こす可能性がありますが、最近の研究により、これらの状態に関する洞察と、それらを予防または治療するためのアイデアが提供されています。

トランスサイレチンまたは抗体軽鎖から作られる 2 種類のアミロイドは、心臓病を引き起こす可能性があります。 新しい治療法が利用可能になったため、早期診断が重要になります。

多くの病気は体のタンパク質バランス、つまりプロテオスタシスの問題から生じますが、小分子は特定のタンパク質を安定化させたり、プロテオスタシス全体を調節したりすることでこれらの症状を治療できる可能性があります。

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